Re-Main berfokus pada kisah Minato Kiyomizu, seorang mantan atlet polo air berbakat yang mengalami kecelakaan dan koma selama beberapa bulan. Setelah terbangun, Minato kehilangan ingatannya tentang masa lalu, termasuk kenangan tentang polo air yang pernah ia kuasai. Meski begitu, teman-teman barunya di SMA berhasil meyakinkan Minato untuk kembali bermain polo air, meski ia harus belajar segalanya dari awal.
Anime ini mengeksplorasi perjalanan Minato dalam menemukan kembali hasratnya untuk polo air, serta perjuangannya untuk memulihkan ingatannya dan kembali ke bentuk terbaiknya. Bersama tim barunya, Minato menghadapi berbagai tantangan dalam menguasai permainan dan membangun kembali kekompakan tim.
