Gokukoku no Brynhildr bercerita tentang Ryouta Murakami, seorang siswa SMA yang dihantui oleh kematian teman masa kecilnya, Kuroneko, dalam sebuah kecelakaan yang terjadi saat mereka masih kecil. Kuroneko pernah mengaku bahwa dia percaya pada keberadaan alien, namun sebelum dia sempat membuktikannya, kecelakaan tersebut merenggut nyawanya. Ryouta merasa bersalah karena tidak bisa menyelamatkan Kuroneko, dan sejak saat itu, dia mendedikasikan hidupnya untuk mencari bukti tentang alien.
Suatu hari, seorang gadis bernama Kuroha Neko, yang sangat mirip dengan Kuroneko, muncul di sekolahnya. Ternyata, Kuroha adalah seorang penyihir yang kabur dari laboratorium rahasia tempat dia dan beberapa gadis lain dijadikan objek eksperimen. Para gadis ini memiliki kekuatan luar biasa, tetapi mereka juga memiliki waktu hidup yang terbatas karena membutuhkan obat khusus untuk bertahan hidup. Jika mereka kehabisan obat tersebut, mereka akan mati secara tragis.
Ryouta kemudian terlibat dengan Kuroha dan gadis-gadis lain yang memiliki kekuatan magis, sambil melindungi mereka dari ancaman organisasi misterius yang mengincar mereka. Seiring berjalannya waktu, Ryouta dan teman-temannya mulai mengungkap rahasia gelap di balik eksperimen yang dilakukan pada para gadis tersebut, serta hubungan antara Kuroha dan Kuroneko.
