True Tears ceritanya ini berpusat pada Shinichiro Nakagami, seorang siswa SMA yang tinggal bersama keluarganya di sebuah rumah tradisional Jepang. Di rumahnya, tinggal juga Hiromi Yuasa, seorang gadis yang kehilangan kedua orang tuanya dan diadopsi oleh keluarga Shinichiro. Meskipun Shinichiro memiliki perasaan terhadap Hiromi, dia merasa sulit untuk mendekatinya karena Hiromi terlihat selalu murung dan menjaga jarak.
Selain itu, Shinichiro bertemu dengan Noe Isurugi, seorang gadis aneh yang percaya bahwa dia bisa mengendalikan nasib. Noe juga memiliki masalah emosionalnya sendiri, terutama terkait dengan kematian ayam peliharaannya, yang dia percaya membawa kutukan. Seiring waktu, Shinichiro terlibat lebih dalam dengan Noe, yang membawa komplikasi lebih lanjut dalam hubungannya dengan Hiromi. Konflik cinta segitiga berkembang ketika Aiko Andou, teman masa kecil Shinichiro yang memiliki perasaan terhadapnya, juga terlibat.
